TERAPIA HORMONAL: ALGUNS ASPECTOS RELEVANTES DA SUA HISTÓRIA

TERAPIA HORMONAL: ALGUNS ASPECTOS RELEVANTES DA SUA HISTÓRIA

                                                                                              Angela Maggio da Fonseca
                                                                                              Vicente Renato Bagnoli
                                                                                              Wilson Maça Yuki Arie
                       
Quando a rainha Elizabeth I que viveu 70 anos no século XVI procurou ajuda para seus sintomas os médicos da corte não estavam preparados para o tratamento de mulheres no climatério, pois o número de mulheres nesta faixa etária era pequeno, não se sabia os mecanismos que causavam a menopausa e os hormônios não eram conhecidos.

Foi Dogués em 1833 que admitiu a possível participação dos ovários no fenômeno da menstruação, comprovando que a castração feminina levaria a atrofia uterina e perda da menstruação. A partir desta constatação, uma série de descobertas ocorreram como o isolamento da foliculina (1923), da estrona (1929), do estriol (1930), seguido do estradiol (1933), da progesterona (1937), do etinilestradiol (1938), do estilbestrol (1939) e da comercialização dos estrogênios eqüinos conjugados (1942). No entanto, somente em 1963 com a divulgação dos benefícios da estrogenioterapia tem início a história da terapia hormonal; e, em 1966 Robert Wilson publica o livro “Feminine Forever”.  Nos primeiros nove anos do lançamento deste livro houve aumento estimado de 400% da venda dos estrogênios.

Com as observações dos efeitos positivos dos estrogênios e como já havia sido verificado desde 1896 por Osler que homens são mais propensos a terem doença coronariana que mulheres da mesma idade, os pesquisadores decidiram em estudo randomizado administrar estrogênios conjugados para homens com doença coronariana nas doses de 2,5 e 5mg. O estudo foi interrompido com 18 meses pelos efeitos colaterais: ginecomastia, impotência sexual e doença tromboembólica. No entanto, para as mulheres os estrogênios continuaram a serem administrados em virtude dos efeitos positivos.

Foi em 1975 que dois artigos publicados no New England associaram a terapia com estrogênios contínuos ao aumento do risco para câncer de endométrio.

Whitehead et al, 1982, observaram que o tratamento com estrogênios isolados e cíclicos causava 18 a 32% de hiperplasia endometrial; quando os progestógenos são dados 7 dias/mês a hiperplasia ocorre em 3 a 4% dos casos; quando é dado 10 a 12 dias/mês as lesões hiperplásicas ocorrem em 2 e 0%, respectivamente. Com estas verificações e com o trabalho de Gambrell et al, 1983, observando que o risco relativo de câncer de mama nas usuárias de terapia estroprogestativa foi menor que nas não usuárias, esta terapia foi cada vez mais difundida.

Bergkvist et al, 1989, em trabalho prospectivo de coorte observaram que o risco relativo de câncer de mama não é prevenido e o mesmo pode ser aumentado pela adição de progestógenos aos estrogênios por períodos prolongados. Como este trabalho apresentava alguns erros metodológicos foi esquecido e a terapia hormonal continuou a ser difundida cada vez mais de tal maneira que em 1995 tornou-se uma panacéia com efeitos benéficos no alívio dos sintomas, profilaxia das doenças metabólicas, sem efeitos colaterais e com boa adesão.

A história começou a mudar com a publicação do estudo da terapia estroprogestativa e o coração, o estudo HERS, 1998, trabalho randomizado duplo-cego placebo controlado que avaliou 2763 mulheres na pós-menopausa com doença coronariana estabelecida, divididas em dois grupos, um com estrogênios eqüinos conjugados associados com o acetato de medroxiprogesterona e outro placebo. A média de seguimento foi de 4,1 anos. Foi observado que as mulheres com o tratamento hormonal tiveram mais eventos cardiovasculares que o grupo tratado com placebo no primeiro ano. Estes dados foram confirmados posteriormente pelo estudo HERS II em 2001.

A pesquisa que causou grande impacto no tratamento hormonal foi o estudo sobre a saúde das mulheres o Women’s Health Initiative (WHI). Estudo realizado em 40 centros nos Estados Unidos, randomizado, duplo cego, placebo controlado que incluiu 16608 mulheres na pós-menopausa, nas quais os estrogênios conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona foram administrados para um grupo de mulheres e o placebo para outro. Este estudo foi interrompido com média de seguimento de 5,2 anos em virtude dos resultados inesperados. É importante ressaltar alguns dados do mesmo como a inclusão de número acentuado de mulheres de 60 a 79 anos, distante da idade de ocorrência da menopausa; o uso de hormônios por via oral em situações nas quais a via preferencial é a não oral como nas mulheres fumantes, diabéticas e hipertensas; assim como o uso de hormônios em portadoras de doenças cardiovasculares e nas mulheres com risco para câncer de mama. Com a inclusão de mulheres com estes antecedentes os resultados mostraram que o número de doença cardiovascular, derrame cerebral, trombose e câncer de mama foi significativamente maior no grupo com tratamento hormonal.

O segundo braço do WHI em 2004, que avaliou os efeitos dos estrogênios isolados em mulheres com histerectomia prévia observou aumento do risco de acidente vascular cerebral e trombose sem alteração do risco de câncer de mama, sugerindo que a associação do progestógeno poderia ter participação na gênese deste câncer.

Alguns outros estudos como “Million Women Study” demonstram que a hormonioterapia aumenta significativamente o risco relativo do câncer de mama, proporcionalmente ao tempo de uso, os quais têm menor valor por serem observacionais e, portanto, sujeitos aos mesmos vieses que os trabalhos realizados no passado.

Várias divergências são verificadas em outras pesquisas com a utilização da terapia hormonal.

 

COMENTÁRIOS

Como tudo em medicina que é feito sem critério, sem individualização, conduz ao aparecimento de efeitos colaterais e foi o que aconteceu com a terapia hormonal. Arma terapêutica importante que traz vários benefícios desde que se individualize as mulheres, tratar quem precisa, quem apresenta os sintomas da deficiência estrogênica, sempre após anamnese, exame físico geral, ginecológico e exames laboratoriais que afastem as doenças sistêmicas e o câncer. É importante observar sempre a via de administração, dar a dose e o esquema hormonal adequado para cada paciente permitindo que a mulher tenha melhor condição de vida no seu processo biológico do envelhecimento.

Ainda não podemos prever o que nos aguardará nas próximas décadas, e qual será o uso que poderemos dar aos novos conhecimentos, mas é provável que muitos dos enigmas que ainda afrontamos como incertezas serão resolvidos com a luz indelével da verdade científica.

 

Leituras recomendadas

  1. Barret-Connor E- Hormones and the heath of women: past, present, and future. Keynote address. Menopause 2002;  9: 23-31.
  2. Beral V, Bull D; Reeves,G; Million Women Study Collaborators – Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet  2005; 365(9470): 1543-51
  3. Bergkvist L, Adami HO, person I, Schairer C- The risk of breast cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989; 321: 293-297.
  4. Fonseca AM & Aldrighi JM – Terapêutica de reposição hormonal nas mulheres com problemas clínicos. Rev Assoc Med Bras 2000; 46(2): 30.
  5. Fonseca AM, Bagnoli VR, Aldrighi JM & Junqueira PAA – Esquemas de terapia de reposição hormonal. Rev Assoc Med Bras 2001; 47(2): 98.
  6. Gambrell RD, Maier RC, Sanders BI- Decreased incidence of breast cancer in postmenopausal estrogen-progestogen users. Obstet Gynecol 1983; 62: 435-443; 1983.
  7. Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, Applegate W, Varner E, Snyder T; HERS Research Group.l. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001;97:116–120.
  8. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlakty M, Hulley S, Herd A, Khan S, Newby IK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger N, for the HERS Research Group- Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.
  9. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E - Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and estrogen/progestin replacement therapy (HERS) research group. JAMA 1998; 280: 605-613.     
  10. Million Women Study Collaborators – Breast cancer and hormone – replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362(9382):419-427.
  11. Schering AG- Historical perspectives. In Schering AG- Hormone replacement therapy and the menopause (4th ed). Butler & Tanner, London, UK, 2002. Pg171-174.
  12. Smith DC, Prentice R, Thompson DJ, Herrmann WL- Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma. N Engl J Med 1975; 293: 1164-1167.
  13. WHI - Women’s Health Initiative – Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.  JAMA 2002; 288(3): 321-333.
  14. WHI - The women´s Heathy Initiative Screening Commitee- Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the women´s heathy initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 391: 1701-1712.
  15. Whitehead MI, Townsen PT, Pryse-Davies J, Ryder T, Lane G, Siddle NC, King RJ Effects of various types and dosages of progestogens on the postmenopausal endometrium  – J Reprod Med 1982;27: 539-48.
  16. Ziel HK, Finkle WD- Increased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. N Engl J Med 1975; 293: 1167-1170.

 


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