Simpósio Mundial de Ginecologia Endócrina

Mecanismo de Ação da Tibolona e Suas Implicações na Terapia de Reposição Hormonal

Hugo Maia Filho
Diretor Científico, SOBRAGE
Diretor de Pesquisas, CEPARH
Professor, Departamento de Ginecologia e Obstetricia, Universidade Federal da Bahia

A tibolona tem sido utilizada para o tratamento dos sintomas do climatério, para aumentar a libido, diminuir a atrofia vaginal e prevenir a perda de massa óssea. Esta ação da tibolona é obtida sem que haja nenhum estímulo endometrial e sem aumentar a densidade mamaria (1). A ação da tibolona sobre o osso é comparável ao dos estrogênios isolados ou associados a um progestógeno. Sempre foi intrigante para os estudiosos da ação da tibolona a nível tecidual, como esta poderia se comportar como um androgênio no cérebro, um estrogênio no osso e epitélio vaginal e não ter ação proliferativa nem sobre a mama nem o endométrio. Por muito tempo se explicou a ação da tibolona como sendo o resultado da sua metabolização a nível tecidual a metabólitos com afinidades diversas aos receptores dos androgênios, estrogênios e da progesterona (2). Assim por exemplo, a nível endometrial a tibolona só se transformaria na Delta-4- tibolona que tem afinidade somente com o receptor androgênico e da progesterona e portanto não haveria estímulo para a proliferação endometrial (3). Muito embora estes estudos in vitro tenham mostrado que no endométrio só se forma a Delta-4- tibolona, in vivo, a situação é mais complexa, pois a tibolona já é intensamente metabolisada a nível do intestino e fígado durante a sua absorção, formando tanto a delta-4 tibolona que tem afinidade com o receptor androgênico como a 3 alfa e beta hidroxitibolona que tem afinidade com o receptor estrogênico (2,3,4). Portanto, por que é que somente na vagina e no osso a tibolona tem ação estrogênica, enquanto a nível endometrial esta não tem nenhuma ação, se todos os metabólitos estão presentes na circulação? Além do mais, a maior parte dos metabólitos da tibolona na circulação (> 80%) estão presentes na forma sulfatada, que é inativa do ponto de vista hormonal, já que os hormônios esteróides quando sulfatados não se ligam aos seus receptores. Torna-se portanto difícil extrapolar os resultados obtidos in vitro para a ação da tibolona in vivo. Como a tibolona é intensamente metabolisada e inativada já na sua primeira passagem hepática, fica evidente que muitas das ações da tibolona devem ser mediadas através de sua ação sobre o fígado. A tibolona, por exemplo, diminui o colesterol HDL através de sua ação sobre uma lipase hepática (5). Uma ação importante da tibolona a nível hepática é a redução da produção da sex hormone binding globulin (SHBG). Esta ação tem um profundo impacto sobre os níveis de testosterona livre e está diretamente ligada ao mecanismo de ação da tibolona no organismo feminino (6,7). Grande parte da testosterona que circula no organismo está presa ou a SHBG (80%) ou a albumina (18%). Somente 2% da testosterona está livre na circulação, e esta fração não ligada é que a fração ativa. A testosterona livre passa aos tecidos e aí ela se liga ao receptor androgênico, podendo também ser convertida em estrogênios pela ação das enzimas do grupo das aromatase p450. O efeito inibidor da tibolona sobre os níveis de SHBG leva a aumento dos níveis de testosterona livre, que não só melhora o estado androgênico da paciente, como também serve como precursor para a formação de estradiol nos tecidos da mulher. É importante lembrar que na menopausa, o estradiol deixa de ser um hormônio circulante após o cessar da função ovariana, para se transformar em um hormônio produzido localmente nos tecidos usando os androgênios como precursores (8). O estradiol continua sendo produzido em muitos tecidos a partir da testosterona livre, tais como osso, cérebro, vagina e vasos sanguíneos. Nestes sítios a produção de estradiol pode continuar elevada, embora seja insuficiente para afetar o organismo como um todo. Somente dois órgãos, o útero e a mama, não expressam a enzima aromatase em seus tecidos. Nestes órgãos a expressão de aromatase está associada com o desenvolvimento de patologias benignas e malignas. Recentemente temos sugerido que o principal mecanismo de ação da tibolona é aumentar a testosterona livre a partir da redução do SHBG e isto ocorre durante a sua primeira passagem hepática (9,10). Este nosso modelo permite inclusive explicar a ação da tibolona na mama e no endométrio. Na mama normal, que não expressa aromatase, a testosterona inibe a proliferação e diminui portanto o risco de desenvolver câncer de mama. Isto foi o que foi observado no estudo The Long term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT), no qual doses de 1,25 mg de tibolona reduziram o risco de desenvolver câncer de mama em até 70% (11). Em pacientes que já tiveram câncer de mama, por outro lado, a tibolona aparentemente aumentou a incidência de recorrências (Estudo Liberate) e isto se deve ao fato de que o câncer de mama ou suas lesões precursoras expressam a enzima aromatase, que vai transformar a testosterona em estradiol localmente. O mesmo fenômeno acontece no endométrio. Neste tecido, a enzima aromatase só é expressa nas lesões, como, por exemplo, nos pólipos endometriais (12). Por este motivo é que tanto o uso da tibolona como da testosterona na menopausa aumentou o risco de desenvolver patologias como os pólipos endometriais, pois a presença da enzima aromatase nestas lesões permite que a testosterona seja transformada em estradiol (13-15).

A tibolona, portanto é uma das formas mais eficientes para se repor androgênios na menopausa, pois ao aumentar a testosterona livre, permite não só uma ação androgênica nos tecidos, mas também parte desta testosterona vai ser convertida em estradiol pela ação da enzima aromatase em tecidos como o cérebro, osso, musculo, vagina e pele, agindo assim como um hormônio precursor dos estrogênios. O futuro da reposição hormonal, portanto, não está na introdução de novos progestógenos para inibir a proliferação endometrial em pacientes usando estrogênios, mas sim no estímulo à produção local de estrogênios nos tecidos através do uso dos seus precursores, e neste aspecto a tibolona, principalmente nas baixas doses, já representa este futuro.

Referencias

  1. Kenemans P, Speroff L. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the international consensus group. Maturitas 51(1).21-28, 2005.
  2.  Vos RM, Krebbers S, Verhoeven C, Delbressine L. In vivo human metabolism of tibolone. Drug Metab Dispos 30:106-12, 2002.
  3. Kloosterboer HJ. Tibolone: a steroid with tissue-specific mode of action. J Steroid Biochem Mol Biol 76:231-238, 2001.
  4. Palacios S. Tibolone: what does tissue specific activity mean? Maturitas 37:159-65, 2001.
  5. von Eckardstein A, Crook D, Elbers J et al. Tibolone lowers high density lipoprotein cholesterol by increasing hepatic lipase activity but does not impair cholesterol efflux. Clin Endocrinol. 58:49-58, 2003.
  6. Odmark IS, Carlstrom K, Jonsson B, Jonasson AF. Conjugated estrogens/progestagen versus tibolone: hormone replacement therapy in postmenopausal women. Effects on carbohydrate metabolism and serum sex hormone binding globulin. Maturitas June 15: 2005.
  7. Doren M, Rubig A et al. Differential effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy.  Fertil Steril 75:554-9, 2001.
  8. Simpson ER. Aromatization of androgens in women: current concepts and findings. Fertil Steril 77 Suppl 4:S6-10, 2002.
  9. Maia H Jr., Casoy J, Valente J. Testosterone replacement therapy in the menopause. Benefits beyond sexuality. Gynecol Endocrinol 2008 (In Press).
  10. Maia H, Casoy J et al. Tibolone in the perimenopause for the treatment of androgen deficiency, Reprod Clim 22:15-19, 2007.
  11. Cummings SR et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl  J Med. Aug 14;359(7): 697-708, 2008.
  12. Maia H Jr. et al. Hysteroscopic findings in postmenopausal patients using tibolone. Gynaecological Endoscopy 11:131-35, 2002.
  13. Perez Medina T, Bajo Arenas J, Haya J et al. Tibolone and the risk of endometrial polyps: a prospective, comparative study with hormone therapy. Menopause 10:534-7, 2003.
  14. Maia H Jr, Maltez A, Fahel P, Coutinho EM. Hysteroscopic findings in postmenopausal patients with a thick endometrium after using implants of estradiol and testosterone. Gynaecol Endoscopy 9:259-65, 2000.
  15. Maia H Jr. et al. Aromatase and cyclooxygenase-2 expression in endometrial polyps during the menstrual cycle.  Gynecol Endocrinol. Apr; 22(4):219-24, 2006.
  16. Coutinho EM, Erdens C, Maltez A, Maia Jr H. Long-term testosterone replacement therapy with slow-release silastic implants. In Advances in Gynecological Endocrinology, Genazzani A (Eds), Parthenon Publishing Group, p259-265, 2002.


 

 


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