Mauricio Simões Abrão *
João Antônio Dias Jr.**

*Professor Livre Docente pelo Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, responsável pelo Setor de Endometriose da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas

**Médico pós graduando do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

O elo de ligação entre endometriose e infertilidade está baseado em grandes estudos populacionais comparando a prevalência da endometriose em mulheres férteis e inférteis e em relatos sobre o restabelecimento da fertilidade após o tratamento desta patologia. Trabalhos comparativos entre achados laparoscópicos de mulheres inférteis e achados de mulheres submetidas à esterilização tubária mostraram, de forma geral, que a endometriose foi mais prevalente nas mulheres inférteis (21 a 48%) que em relação ao grupo controle (1 a 5%).

Apesar da alta prevalência, a fisiopatologia da endometriose permanece obscura. É sabido que essa moléstia associada a danos tubários e/ou ovarianos têm correlação evidente com infertilidade, no entanto, uma questão clássica do tema parece começar a ser solucionada, ou seja, a questão se a endometriose é uma causa de infertilidade em qualquer estágio e não um mero fator co-existente parece estar sendo objetivamente respondida, no sentido de que a endometriose é causa de infertilidade em qualquer que seja o estágio. Para justificar esta associação, podemos citar alguns tópicos como:
1) A endometriose diminui taxas de sucesso em processos de fertilização in vitro? Estudos como a meta-análise publicada por Barnhart et al em 2002, mostrando que pacientes com infertilidade associada a endometriose apresentavam piores resultados em todos os marcadores reprodutivos (incluindo número de oócitos aspirados, níveis de estradiol, taxa de implantação), resultando em taxas de gravidez de quase a metade das do grupo sem endometriose. Este fato foi salientado e reafirmado pelo Guideline publicado pela Sociedade Européia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) em 2005.
2) O gravidade da endometriose influi nos resultados de fertilização in vitro? A meta-análise de Barnhart et al em 2002 mostrou menores níveis de estradiol, menor número de oócitos aspirados e menor taxa de gravidez em pacientes com endometriose estádio III e IV em relação aos estádios iniciais.
3) O tratamento laparoscópico de pacientes inférteis com endometriose mínima e leve (estádios iniciais) associa-se a maiores taxas de gravidez natural? Existem dois estudos clássicos, um canadense que relata melhores taxas de gravidez em pacientes inférteis submetidas à lise de aderências e destruição dos focos visíveis de endometriose quando comparadas a pacientes com as mesmas características, mas submetidas exclusivamente a laparoscopia diagnóstica. Por outro lado o Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi não mostrou nenhuma melhora nas taxas de gravidez natural nos grupos submetidos a laparoscopia para destruição das lesões de endometriose. A meta-análise de Jacobson et al. (2004) e o Guideline ESHRE em 2005 afirmam encontrar benefícios (melhores taxas de gravidez espontânea) com a utilização da laparoscopia para ablação dos focos de endometriose associado a lises de aderências nas pacientes com estádios I e II de endometriose.

Mecanismos de infertilidade

Os mecanismos envolvidos na gênese da infertilidade em pacientes com endometriose são: anormalidades anatômicas causadas pelas aderências relacionadas à endometriose (fator mecânico), alterações imunológicas no ambiente peritoneal, alterações dos mecanismos de implantação ou mesmo alterações genéticas. A abordagem laparoscópica pode solucionar as alterações anatômicas, mas mecanismos imunológicos possivelmente não são corrigidos com a abordagem cirúrgica.

Fator mecânico
É evidente a associação de estádios mais avançados de endometriose caracterizada pelo desenvolvimento de endometriomas e/ou aderências pélvicas severas, à distorção anatômica da pelve e infertilidade. Mesmo em pacientes que serão submetidas à FIV, podemos encontrar maiores graus de dificuldade para a aspiração folicular em casos de ovários aderidos e mais altos.

Predisposição genética
Estudos realizados individualmente ou em famílias acometidas por endometriose revelam a existência de componente genético poligênico ou multifatorial da doença

Ambiente peritoneal
Considerando-se que as tubas e ovários apresentam-se, invariavelmente, em contato com o líquido peritoneal, alguns estudos sugerem que possíveis alterações peritoneais poderiam explicar a relação entre endometriose e infertilidade. O fluido peritoneal é formado principalmente a partir de exsudato ovariano, mais especificamente a partir da foliculogênese ovariana e do aumento da permeabilidade vascular em decorrência de alta concentração estrogênica local. Algumas substâncias presentes no fluido peritoneal, tais como: hormônios esteróides, citoquinas, fatores de crescimento e fatores angiogênicos, podem interferir na função reprodutiva através de alteração da motilidade tubária, captação ovular ou ovulação. A produção de fatores embriotóxicos pelos implantes endometrióticos pode estar relacionada com o estádio clínico da doença.

O fluido peritoneal de mulheres com endometriose apresenta altas concentrações de determinadas substâncias com atividade angiogênica, tais como o TGF (fator de crescimento-beta) e VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), secretadas por macrófagos. Através de estudos imunohistoquímicos, demonstrou-se a ocorrência do aumento no número de células endometriais em proliferação, assim como de epitélio glandular, endotelial e células estromais em pacientes portadoras de endometriose. A proliferação de células endoteliais tem sua importância na angiogênese, já que a neovascularização é um achado comum na vizinhança dos implantes endometriais. Portanto o processo de angiogênese parece ser um importante passo na determinação do desenvolvimento da endometriose pélvica.

Os macrófagos secretam citoquinas com importância na resposta imune, tais como, interleucina-1 (IL-1), IL-8, IL-10, IL-6, IL-13 e TNF-alfa (fator de necrose tumoral), que se apresentam em concentrações elevadas no fluido peritoneal de pacientes com endometriose, contribuindo para a ocorrência de certa hostilidade deste ambiente aos gametas e embriões associados à formação de radicais livres e com adicional efeito sobre a receptividade endometrial, atuando desta forma diretamente no processo reprodutivo.

A observação mais importante seria talvez que a resposta inflamatória dos macrófagos pélvicos seria inversamente proporcional à área de desenvolvimento da doença, sugerindo que o efeito do fluido peritoneal no crescimento e evolução da endometriose poderia ser inibitório e não estimulatório. Assim o ambiente peritoneal poderia provocar efeito inibitório em muitas mulheres e preventivo através de estímulos inflamatórios em outras situações.

Aspectos imunológicos
A resposta imune celular se inicia pelos antígenos processados pelos macrófagos, células dendríticas e células de Langerhans, ativando linfócitos T. Após a diferenciação e crescimento destas células, origina-se uma população de linfócitos citolíticos capaz de atacar e destruir diretamente antígenos estranhos. A citotoxicidade celular do fluido peritoneal está aumentada em portadoras de endometriose nos estádios I e II da doença, e diminuída nos estádios III e IV.

Esta reação de defesa é amplificada pela produção de uma variedade de fatores inflamatórios locais: prostaglandinas, interleucinas, leucotrienos e outros fatores que aumentam a resposta imunológica, tendo implicação na fisiopatologia da infertilidade em mulheres portadoras de endometriose.

Outras células, linfócitos (“natural killer” ou células NK), possuem a capacidade de atacar e destruir diretamente células tumorais sem a necessidade de processamento ou reconhecimento antigênico. Parece ocorrer uma diminuição da atividade das células NK no fluido peritoneal de pacientes com endometriose, sendo que quanto mais avançado o estádio da doença, maior o comprometimento funcional destas células.

Tem sido demonstrado um aumento no número de macrófagos, linfócitos T e B, linfócitos T – auxiliar e T – supressores no fluido peritoneal, assim como na corrente sanguínea periférica das portadoras de endometriose.

A resposta imune humoral tem a participação de linfócitos B que capturam e processam novos antígenos. A ativação destas células, com influência direta dos linfócitos T-auxiliar, gera a formação de um clone específico de anticorpos. As concentrações de anticorpos não estão relacionadas com a gravidade da doença.

A ativação da imunidade humoral em portadoras de endometriose é evidente, resposta esta que parece diminuir com o progredir da doença, podendo ocorrer quando a quantidade de exposição ao antígeno superar a capacidade da resposta imune ou se a portadora da doença não conseguir em virtude de resposta deficiente, impedir o desenvolvimento da enfermidade.

Verificou-se que as portadoras de endometriose podem produzir anticorpos contra antígenos endometriais como reação à menstruação retrógada ou a implantes peritoneais. Da mesma forma, uma grande variedade de anticorpos séricos contra elementos celulares (anticorpos antinucleares) e proteínas celulares (anti-DNA, anticardiolipina, anticorpos antifosfolípides) são descritos em pacientes portadoras de endometriose, similarmente àquelas com história de abortamentos de repetição.

Assim existe a possibilidade da endometriose representar uma forma de doença autoimune. A constatação de que 29% da pacientes portadoras de endometriose têm anticorpos antinucleares positivos, de que 46% são portadoras de anticoagulante lúpico positivo e que 50% destas mulheres têm autoanticorpos IgM e IgG presentes, vem corroborar para esta hipótese.

Anormalidades endócrinas
Foliculogênese anormal
A maturação oocitária e o desenvolvimento folicular dependem da fina regulação entre os compartimentos do eixo-hipotálamo-hipófise-ovariano. Uma variedade de defeitos que podem influenciar diretamente no processo reprodutivo tem sido observada em mulheres com endometriose, incluindo níveis hormonais anormais, crescimento folicular alterado, diminuição no crescimento folicular e fase folicular curta. Mulheres portadoras de endometriose leve apresentaram taxa de 67% de ciclos menstruais normais quando acompanhadas ultra-sonograficamente.

Anovulação
A disfunção ovariana observada em pacientes com endometriose pode representar desordens distintas com manifestações diferentes, oriundas da mesma alteração.

Algumas pacientes são anovulatórias ou portadoras de algum grau importante de oligo-ovulia. Outras podem apresentar ciclos menstruais regulares, níveis normais de estradiol e progesterona, portanto, com foliculogênese e luteinização normais, mas o fenômeno de liberação do oócito a partir do folículo dominante não ocorre mesmo após o pico de LH (hormônio luteinizante), constituindo a chamada síndrome do folículo luteinizado não-roto (LUF). Alguns estudos reportam que apenas 21% das mulheres com endometriose submetidas à laparoscopia apresentavam estigma ovulatório, comparadas com 94% das mulheres inférteis sem endometriose (grupo controle).

Em 60% das pacientes com endometriose, a função do corpo lúteo é inadequada resultando em infertilidade ou abortamento precoce. A causa da disfunção ovariana em pacientes com endometriose não é conhecida, no entanto está demonstrado que em animais a prostaglandina F2 é luteolítica. Considerando-se que a endometriose determina um aumento nas prostaglandinas intraperitoneais, a associação entre endometriose e insuficiência da fase lútea pode ser explicada.

Hiperprolactinemia
Embora seja consenso que a aberrante produção de prolactina se associe à disovulia, não se sabe como a endometriose comanda a presença de altos níveis deste hormônio.

O peritônio parietal é inervado em sua grande extensão por nervos torácicos, assim a estimulação da inervação aferente pelo processo inflamatório poderia causar aumento da secreção de prolactina de forma idêntica ao fenômeno fisiológico de aumento da concentração da prolactina observada durante o período de aleitamento. Em qualquer situação, a prolactina sérica elevada pode inibir a secreção das gonadotrofinas, interferindo diretamente na função ovariana.

Alguns relatos documentam a elevação noturna da secreção de prolactina em pacientes com endometriose. Porém, outros autores notaram não haver diferença significativa entre os níveis séricos basais de prolactina em mulheres portadoras de endometriose em relação a grupo controle de mulheres férteis.

Abortamento espontâneo
A associação entre endometriose severa e infertilidade está bem estabelecida. O mesmo não ocorre em relação a esta entidade e o abortamento espontâneo apesar da constatação de altas taxas de abortamento de primeiro trimestre em mulheres com endometriose, quando comparadas à população normal. Estas taxas observadas em pacientes antes do tratamento da endometriose oscilam entre 11 e 63%, com taxa média de 37%. Relatos na literatura revelam redução significativa nas taxas de abortamento em pacientes com endometriose após tratamento cirúrgico, alcançando cifras de 11%. Alguns mecanismos etiológicos propostos permanecem especulativos: disfunção da fase lútea, fenômenos auto-imunes locais e sistêmicos e anormalidades na implantação embrionária. A alta incidência de abortamento espontâneo e a redução do risco pós-tratamento sugerem que deva existir elo acausal entre endometriose e abortamento espontâneo.

Uma lista de referências está disponível através do e-mail: msabrao@attglobal.net