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A despeito do avanço do
conhecimento médico, é provável que muitas etapas da regulação genética e
neuroendócrina da maturação sexual ainda permaneçam incógnitas. E é certamente
nestes mistérios que se encontra um dos anseios congruentes de
neuroendocrinologistas e endocrinoginecologistas: o momento em que se inicia a
puberdade.
Embora se conheça o papel do
hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) como efetor central do
desenvolvimento puberal, pouco se compreende a modulação de sua secreção (Seminara
et al, 2003). Até o momento, parecem evidentes as interações entre a leptina e
neurotransmissores centrais como GABA e neuropeptídio Y – inibitórios –, e
N-metil-D-aspartato – excitatório. Entretanto, eventos moleculares e celulares,
e mesmo os genes já descritos como desencadeadores do processo de maturação
sexual mantém-se como meros coadjuvantes num cenário especulativo (Carvalho et
al, 2004; Seminara et al, 2003; Gottsch et al, 2006).
Estudos recentes realizados em
camundongos e humanos trazem evidências do papel do receptor GPR54 (do Inglês, G
protein-coupled receptor) no desencadeamento da puberdade e, provavelmente, na
regulação da secreção do GnRH pelo hipotálamo (Seminara et al, 2003). Esse
receptor foi inicialmente descrito em 1996, a partir de estudos do gene
supressor de metástases KiSS1, e, assim, seus vários ligantes foram
conjuntamente denominados kisspeptinas (Lee et al, 1996; Lee et al, 1999;
Seminara et al, 2003; Gottsch et al, 2006).
Trabalhos iniciais demonstraram
que camundongos (Seminara et al, 2003; Funes et al, 2003) e famílias com pessoas
portadoras de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (Seminara et al, 2003;
de Roux et al, 2003) não expressavam o GPR54 ou apresentavam-no com mutações.
Assim, evidências cada vez mais fortes sugerem que o efeito do GPR54 sobre a
secreção do GnRH seja determinante para a maturação sexual normal e mutações nos
genes que regulam sua expressão estejam envolvidas na etiopatogenia dos quadros
de déficit de gonadotrofinas, atraso puberal e infantilismo sexual (Seminara et
al, 2003).
Entretanto, conquanto pareçam
estar bem estabelecidos os papéis do GPR54 como regulador da secreção
hipotalâmica do GnRH e gatilho para a puberdade, permanecem muitos
questionamentos sobre biosíntese, processamento e liberação das kisspeptinas.
Contemplando o que se conhece acerca da malha neuronal que regula o GnRH, é
possível que o GPR54 e as kisspeptinas exerçam modulação em outros locais do
encéfalo que não o hipotálamo e o façam de maneiras distintas, ora estimulando,
ora inibindo, no comando de mecanismos complexos de interação neuroendócrina (Seminara
et al, 2003; Gottsch, 2006)
Enfim, ainda permanecemos como
insipientes espectadores de muitos dos processos fisiológicos femininos. Em
busca de respostas para sua compreensão, encontram-se vários caminhos e estes
iluminam expectativas positivas. Além de detalhes sobre a atuação para a
ocorrência do pico de LH e a participação como reguladoras da fertilidade,
parece-nos inegável que a compreensão de outros pressupostos papéis das
kisspeptinas, como os exercidos na fisiologia gestacional e na manutenção da
conexão entre os esteróides sexuais e o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano em
mulheres adultas, ajudariam a nortear o entendimento e desvendar uma imbricada
rede de interconexões. Para isso, no campo minado da fisiologia feminina, hão de
existir pesquisadores ousados e cada passo rumo a uma nova descoberta certamente
desencadeará uma explosão de misteriosos e esclarecedores eventos, tornando
factível melhorar o desenho atual do processo puberal da mulher.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Carvalho MN, Azevedo GD, Ferriani RA, Reis RM, De Sala MM, Silva de Sá MF. O
processo puberal normal. Reprod Clim 2004; 19:6-11.
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Funes
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Lee JH, Miele ME, Hicks DJ,
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Lee DK, Nguyen T, O’Neill GP,
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Seminara SB, Messager S,
Chatzidaki EE et al. The GPR54 Gene as a Regulator of Puberty. N Engl
J Med 2003; 349: 1614-1627.
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