Hugo Maia Filho

Diretor Científico, Sociedade Brasileira de Ginecologia Endócrina (SOBRAGE)
Diretor de Pesquisa, Centro de Pesquisa e Assistência em Reprodução Humana (CEPARH)

A relação entre mioma uterina e infertilidade sempre foi um assunto muito controverso. Devido os miomas serem os tumores mais freqüentes encontrados nas mulheres, os seus sintomas são muito variados e dependem não só do tamanho mas também do numero e da sua localização em relação a cavidade uterina (Wallach 1992).  Desta maneira, os miomas submucosos, devido estarem  dentro da cavidade uterina, não só são os que mais aumentam  o sangramento menstrual, mas também são os que têm o maior efeito adverso na fertilidade (Buttram 1981).  Já os miomas intramurais e subserosos, por outro lado, têm impactos  variáveis sobre a fertilidade, que vão depender das modificações provocadas por estes na cavidade uterina.  Entretanto, um estudo comparando o efeito dos diversos tipos de miomas sobre as taxas de implantação em pacientes submetidas à fertilização in vitro mostrou que os miomas subserosos não diminuíam as taxas de gravidez enquanto que tanto os miomas intramurais assim como os submucosos tinham um impacto negativo sobre estas (Geva 1998).  O efeito dos miomas intramurais era observado mesmo naqueles casos em que o tumor não deformava a cavidade uterina, o que tornava  difícil explicar  como estes tumores poderiam diminuir as taxas de implantação ovular.  Várias hipóteses foram oferecidas para explicar o impacto negativo sobre a fertilidade causado pela presença dos miomas intramurais e submucosos.  Entre estas podemos citar as alterações na vascularização do endométrio causadas pela liberação por parte do tumor de fatores angiogênicos, que aumentariam a proliferação vascular dificultando a gestação e provocando sangramento uterino anormal (Wallach 1992).  De fato a vascularização do endométrio observada através da histeroscopia é tanto maior quanto mais próximo o mioma estiver da cavidade uterina (Maia 1995). Entretanto, ainda não se sabe se é o mioma que influencia o endométrio ou se é este que é importante para o crescimento e os sintomas dos miomas.  O impacto diferente que os miomas subserosos e submucosos têm sobre a fertilidade provavelmente reflete as importantes diferenças não só na sua fisiopatologia, mas também na dependência destes tumores aos hormônios estrogênicos.  Por causa disto, o tratamento hormonal é mais eficaz no caso dos submucosos do que dos subserosos devido a maior quantidade de receptores para os hormônios estrogênios nestes (Donnez J, 1989).  Da mesma maneira que com relação à fertilidade as alterações menstruais também são mais freqüentes no caso dos miomas submucosos que dos subserosos e isto se deve a uma maior dependência destes aos hormônios estrogênios não só para o seu crescimento, mas também para o aparecimento dos sintomas (Crow 1998, Brosens 1998).  A freqüente associação entre miomas submucosos e estrogênios sugere que os sintomas produzidos por estes, inclusive o impacto negativo sobre a fertilidade, podem ser conseqüência do hiperestrogenismo associado com esta patologia.  Evidências recentes mostram que os miomas podem produzir estrogênios localmente no seu interior, e isto se deve a expressão da enzima aromatase nestes tumores (Sumitane 2000).  Curiosamente o endométrio das pacientes com miomas também é capaz de expressar a enzima aromatse e, portanto produzir localmente estrogênios.  Entretanto, esta expressão de aromatase só é observada no endométrio das pacientes com miomas submucosos ou intramurais com história de sangramento uterino anormal.  Nas pacientes com miomas subserosos sem sintomas de sangramento uterino, a expressão de aromatase no endométrio foi negativa (Maia Jr 2007).  Embora estes dados sejam apenas sugestivos de uma relação entre a expressão de aromatase no endométrio e a presença de sangramento uterino anormal, a expressão anômala desta enzima foi também detectada no endométrio de pacientes com outras patologias como os pólipos endometriais e a adenomiose cuja presença está associada a um aumento do sangramento uterino (Kitawaki 1997, Maia 2006).  Por sua vez existem evidências clínicas de que a produção local de estrogênios no útero é mais importante que os estrogênios circulantes para estimular o crescimento dos miomas (Hozu 2002).  Esta produção local de estrogênios tem também um efeito negativo na fertilidade, pois estudos feitos em pacientes submetidas à fertilização in vitro, mostraram que as taxas de implantação ovular ficavam reduzidas à metade se o endométrio expressava a enzima aromatase (Brosens 2003).  Estas observações entre expressão de aromatase e a redução da fertilidade podem explicar o impacto negativo dos miomas sobre as taxas de gravidez.  É importante lembrar que os miomas submucosos e intramurais estão associados com a expressão de aromatase no endométrio enquanto que esta não se expressa no endométrio das pacientes com miomas subserosos.  Desta maneira,  a presença da enzima aromatase no endométrio das pacientes que têm miomas que estão associados com uma redução das taxas de gravidezes pode ser o mecanismo responsável não só pelo sangramento uterino anormal, mas também pela diminuição da fertilidade.  Neste aspecto o uso de contraceptivos orais contendo gestodeno, dados de maneira contínua, pode ter um papel importante no controle dos sintomas ligados ao hiperestrogenismo  associados ao mioma, já que o gestodeno é um inibidor da expressão da enzima aromatase no endométrio (Maia 2007).

Referências:

1. Wallach EE. Myomectomy.  In: Thompson JD, Rock JA (Eds), Te Linde’s Operative Gynecology, 7^th ed.  Philadelphia 1992:647-62.

2. Buttram V, Reiter R. Uterine leiomyomata: etiology, symptomatology and management. Fertil.Steril 36:433-5,1981.

3. Eldar-Geva T, Meagher S, Healy DL, MacLachlan V, Breheny S, Wood C.  Effect of intramural, subserosal, and submucosal uterine fibroids on the outcome of assisted reproductive technology treatment.  Fertil Steril 70;4: 687-91,1998.

4. Maia Filho, Hugo Da Silva, Barbosa, I, Farias, J R, Coutinho, Elsimar M. Endometrial abnormalities in patients with intramural and submucous myoma. In: Contraception Fertilité Sexualité; Suppl9 (23), S44, 1995.

5. Brosens J, Campo R, Gordts S, Brosens I. Submucous and outer myometrium leiomyomas are two distinct clinical entities.  Fertil Steril 79;6:1452-4, 2003.

6. Brosens I, Deprest J, Dal Cin P, Van den Berghe H.  Clinical significance of cytogenetic abnormalities in uterine myomas. Fertil Steril 69;2:232-5,1998.

7. Gray M R et al. In Uterine Leiomyomata: Pathogenesis and Management. Brosens I     (Ed), pp 25-39, Taylor & Francis, London and New York, 2006.

8. Sumitani H, Shozu M, Segawa T, et al In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism. Endocrinology 141:3852-61, 2000.

9. Donnez J, Schrurs B, Gillerot S, et al. Treatment of uterine fibroids with implants of gonadotropin-releasing hormone agonist: assessment by hysterography. Fertil Steril 51:947-50, 1989.

10. Crow J. Pathology of Uterine Fibroids.  Baillieres Clin Obstet Gynecol; 12:197-211, 1998.

11. Brosens J, Verhoeven H, Campo R, Gianaroli L, Gordts S, Hazekamp J, et al. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome. Hum Reprod. Feb;19(2):352-6, 2004.

12. Maia H Jr et al. Effect of the menstrual cycle and oral contraceptives on aromatase and cyclooxygenase-2 expression in adenomyosis.  Gynaecol. Endocrinol. 22(10):1-5, 2006.

13. Maia Jr H, Pimentel K, Casoy J, Correia T, Freitas LAR, Zausner B, Athayde C, Coutinho E.  Aromatase expression in the eutopic endometrium of myomatous uteri: The influence of the menstrual cycle and oral contraceptive use. Gynecol Endocrinol 2007, In Press.

14. Maia H, Pimentel K, Correia Silva TM, Freitas LA, Zausner B, Athayde C, Coutinho EM. Aromatase and cyclooxygenase expression in endometrial polyps during the menstrual cycle. Gynecological Endocrinology 22: 219-24, 2006.