Daniel Hideo Yoshizumi

Sônia Maria Rolim Rosa Lima

Departamento de Obstetrícia e Ginecologia e Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

A produção ovariana de esteróides é importante para o desenvolvimento e funcionamento adequado de vários órgãos na mulher, incluindo útero, mama, osso e cérebro. Além disso, possuem ações locais que são essenciais para a fisiologia ovariana. Assim, observa-se que tanto o estradiol quanto os andrógenos, são importantes para o desenvolvimento normal do folículo; a produção local de progesterona, juntamente com a ação do LH, é essencial para a ovulação. 

Por outro lado, a produção excessiva de esteróides leva a uma disfunção ovariana. O exemplo clínico mais comum de aumento na sinalização dos  esteróides ovarianos é a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), caracterizada por excesso de andrógenos ovarianos, crescimento folicular anormal e infertilidade decorrente de anovulação crônica.  Assim sendo, observa-se a importância do estudo das vias de sinalização fisiológica na produção de esteróides ovarianos, para melhor compreender suas disfunções.

A esteroidogênese ovariana ocorre através da interação das duas células que compõem o folículo ovarariano (células da teca e da granulosa). O andrógeno é sintetizado a partir do colesterol na célula da teca, sob estímulo do LH, e é convertido em estrógeno na célula granulosa, onde atua o FSH. O receptor de LH e a enzima CYP17, que converte pregnenolona e progesterona em diidroepiandosterona (DHEA) e androstenediona, são expressos primariamente na célula da teca, enquanto o receptor de FSH e a aromatase (CYP19), que converte os andrógenos em estrógenos, são expressos principalmente na granulosa.  O receptor de LH também se expressa curiosamente na porção externa da granulosa em resposta ao FSH, antes do aparecimento do LH. 

Tanto as células da teca quanto as células da granulosa expressam a proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR), a CYP11A1 e a 3b-HSD, que permitem a ambas as células produzir pregnenolona e progesterona a partir do colesterol. No entanto, na fase folicular, as células da granulosa são relativamente avascularizadas, o que resulta em baixa oferta de oxigênio e colesterol, e conseqüente pouca produção de esteróides. Após a exposição às gonadotrofinas, as células da granulosa se tornam luteinizadas, tornando-se capazes de produzir grandes quantidades de pregnenolona e progesterona a partir do colesterol. Entretanto, por não expressarem a CYP17, como ocorre na célula da teca, a progesterona produzida não é metabolizada em andrógeno. Visto que a progesterona é necessária para a ovulação normal e é capaz de promover a maturação do oócito, é importante a compreensão adequada dos mecanismos de sinalização do LH nas células da teca levando à produção de progesterona pela granulosa.

A proteína StAR é responsável pelo transporte do colesterol da membrana externa da mitocôndria para a interna, onde se localizam a maioria das enzimas envolvidas na esteroidogênese, sendo portanto a proteína reguladora da produção dos esteróides em vários tecidos. A sua expressão é regulada por diversos fatores, entre eles a ativação do receptor de LH nas células da teca e possivelmente na porção externa da granulosa. A ação do receptor de LH se faz através da ativação da proteína G e de vários segundos mensageiros.

Os receptores de FSH e LH estão acoplados a proteína Ga_s, e quando ocorre a ativação do seu ligante, estimulam a adenilato ciclase que gera um aumento intracelular de AMPc e subseqüente ativação da proteína quinase A (PKA).  A elevação do AMPc promove a esteroidogênese e aumenta a expressão da StAR, bem como aumenta também a sua atividade através da fosforilação em serina. Além disso, o AMPc regula outras proteínas importantes na esteroidogênese como a CYP19 (Aromatase) e CYP17, nas células da granulosa e da teca respectivamente. 

A ativação da subunidade Gbg pelos receptores acoplados a proteína G, ativa o Src, que desencadeia a cascata da via Ras/Raf/MEK/MAPK/ERK. A estimulação do LH e do FSH pode aumentar a atividade da quinase sinalizadora extranuclear do receptor (ERK), que subsequentemente eleva a expressão da StAR em alguns tecidos como a adrenal. Por outro lado, a sinalização do Src e MAPK em culturas de células da teca leva à inibição da produção de esteróides e diminui a atividade da CYP17 e de outras enzimas, sendo que alguns trabalhos demonstraram que a deficiente sinalização da MAPK contribui para a elevada atividade da CYP17 e conseqüente produção androgênica na SOP.

Alguns estudos demonstraram que os fatores de crescimento insulina-like (IGFs) estão envolvidos na ativação da esteroidogênese ovariana. Através do receptor de IGF1, aumentam a expressão de algumas enzimas como a CYP17, aromatase e CYP11A1, além de aumentarem a transcrição do RNAm do receptor de LH. Porém, as vias de sinalização do receptor de IGF ainda não foram esclarecidas, mas sabe-se que o AMPc e o ERK estão envolvidos.

Outra importante via de sinalização que é ativada pelo receptor de LH é o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF). Os receptores acoplados a proteína G são conhecidos por ativarem a sinalização do receptor de EGF por diversos mecanismos. Por exemplo, a estimulação da Ga_s acoplado ao receptor b2-adrenérgico ativa a metaloproteinase matriz acoplada a membrana (MMPs) que cliva a EGF ligada a heparina (HB-EGF) da superfície celular para auto ativar o receptor de EGF.

Vários estudos demonstraram que o receptor de EGF pode promover a esteroidogênse em células gonadais. Assim como o LH, o EGF parece atuar através da ativação da StAR. No entanto, a ativação do receptor de EGF se faz após a sinalização do receptor de LH. Para justificar tal hipótese, demonstrou-se que é necessário ocorrer a ativação do receptor de EGF para a produção de esteróides induzidos pelas gonadotrofinas em folículos pré ovulatórios, uma vez que a inibição do receptor de EGF bloqueia completamente a produção de progesterona induzida pelo LH.

Por mecanismos desconhecidos, o LH ativa uma ou mais MMPs na célula da teca e possivelmente da camada externa da granulosa, que serão responsáveis pela liberação das moléculas de EGF ligado a membrana. Estas moléculas solúveis de EGF atuam tanto de forma autócrina quanto parácrina para ativar o receptor de EGF, e leva a ativação da StAR e subseqüente produção dos esteróides. A inibição específica das MMPs ovariana poderia ser uma forma efetiva de controlar a produção de esteróides em doenças com produção excessiva, como a SOP.

A concentração ovariana de esteróides varia de acordo com a fase do ciclo: a concentração de andrógenos, estrógenos e progesterona encontram-se elevados durante a ovulação e a concentração de estrógeno e progesterona atinge valores maiores na fase lútea. Quando inicia a secreção de LH, a concentração de progesterona aumenta rapidamente, e foi demonstrado que a sinalização da progesterona é essencial para a ovulação, através da produção de proteases (catepsina L e ADAMTS-1) que são responsáveis pela ruptura do folículo e liberação do oócito.

O estradiol atua através de 2 tipos clássicos de receptores: ERa e ERb. Nas células da granulosa, expressa-se principalmente o ERb responsável pela modulação da ação do FSH e estimulação do crescimento folicular induzido pelo estradiol. O receptor ERa encontra-se em todos os locais do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O bloqueio desse receptor causa quadro de infertilidade completa. O folículo desenvolve até a fase antral tardia, porém falha na maturação final, e leva a hemorragia e formação de folículo atrésico. Isso pode ser explicado pelo excesso de estimulação de gonadotrofinas, resultante da ausência de feedback negativo pelo estradiol na hipófise. A inibição da aromatase (CYP19) produz também um quadro de hiperestimulação de gonadotrofinas semelhante, resultando em anovulação. Estes casos frequentemente apresentam falência ovariana com ovários policísticos e moderada virilização decorrente da inabilidade de metabolização dos andrógenos.  

A célula da teca é estimulada pelo LH a produzir andrógenos que agem de forma parácrina nas células ovarianas. Uma das funções é modular a sinalização do FSH atuando através do receptor androgênico (ARs) nas células da granulosa para amplificar a concentração de AMPc. O bloqueio do ARs leva a uma falência ovariana prematura, o que demonstra a importância dos andrógenos no desenvolvimento normal do folículo.   

Um processo crítico para a fertilidade da mulher é a maturação do oócito, ou seja, retomada da meiose. Os oócitos permanecem na prófase I da meiose até ocorrer o estímulo das gonadotrofinas para o crescimento e desenvolvimento, quando restabelecem a meiose até a metáfase II.  A maturação do oócito foi bem estudada em um subtipo de rã (Xenopus laevis), na qual os esteróides promovem este processo de uma forma independente de transcrição gênica. Nesses animais, os andrógenos atuam na sinalização inicial através dos ARs. O bloqueio da produção androgênica reduz significativamente a maturação do oócito induzida pelas gonadotrofinas. Nos mamíferos, os esteróides selecionam qual será o oócito que sofrerá maturação inicialmente, visto que o folículo dominante apresenta maior concentração de esteróide. O excesso de esteróides pode ser problemático, pois levará a maturação desregulada dos oócitos e conseqüente infertilidade.

A SOP é a causa mais comum de infertilidade e é caracterizada por aumento da produção de andrógenos ovarianos e anovulação. A arquitetura ovariana é composta por múltiplos folículos irregulares, que podem degenerar e apresentar oócitos não funcionantes. Estas características são decorrentes de um descontrole no crescimento folicular, com ausência da formação do folículo dominante que é necessária para a ovulação.

A resistência insulínica e a hiperatividade androgênica estão implicados no desenvolvimento da SOP, porém discute-se qual dessas alterações seria a mais importante. Um modelo proposto para demonstrar a inter-relação entre tais alterações seria: concentrações normais de insulina estimulam a secreção basal de andrógeno ovariano que participa no desenvolvimento do folículo. Por outro lado, o hiperinsulinismo gera um aumento da produção ovariana de andrógenos que leva à um descontrole do crescimento folicular, com ausência da formação do folículo dominante e conseqüente anovulação.

Como a elevação da ação androgênica no ovário contribui para a ocorrência da SOP, antagonista androgênicos poderiam auxiliar no tratamento. Já são utilizados com esse propósito a flutamida e a espironolactona. No entanto, o bloqueio das vias de sinalização responsáveis pela produção androgênica seriam uma outra alternativa. Uma possibilidade seria bloquear a atividade do receptor de EGF e as MMPs que são importantes para a esteroidogênese ovariana. Outros estudos unindo a pesquisa laboratorial com as clínicas de infertilidade permitirão a descoberta de novos conhecimentos e novos avanços terapêuticos no campo da reprodução feminina.

Referências consultadas

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Outras disponíveis com os autores.